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发表于 2008-10-13 13:31:45
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原帖由 上山芥末 于 2008-10-13 11:33 发表
四环素是什么？
四环素又名阿克罗霉素，为一老牌广谱抗生素，与土霉素、金霉素同属天然四环素类药物。四环素自20世纪50年代开始应用，至今已有50余年历史。现在四环素已被收入中国药典2005版，还被收入美国、英国、日本等许多国家的药典。上世纪70-80年代，四环素产销处于全盛时期，我国有上百家企业生产，临床用量很大。自20世纪80年代后期起，因细菌耐药性增加以及新的抗生素大量上市等原因，四环素产销逐渐萎缩，市场疲软。近年来，人们发现四环素有一些新用途，其用量在不断扩大，市场呈现转机。
一、生产概况
四环素早于1953年由美国布利用金霉素以还原法去囟化物制成，1955年美国康诺弗采用绿色链霉菌直接从培养液中分离得到，后又制成易溶于水又较稳定的盐酸四环素。以后，全球几十个国家和地区相继生产，四环素也成为抗感染药物的主力之一，被广泛应用。四环素的生产方法主要为发酵法，用金色链霉菌的淀粉、淀粉酶、玉米浆、花生饼等组成的培养基中，经二级发酵，发酵液经过滤、结晶得成品。
我国于1957年由上海医药工业研究院研制成功，1958年上海第三制药厂开始生产四环素，1961年又研制成功盐酸四环素。后来全国有许多企业上马生产，遍及全国十几个省市自治区，主要产地为河北、上海、河南、四川、陕西等省市。
我国四环素生产在20世纪80年代中处于全盛时期，全国有100多家企业生产四环素原料药。但绝大部分企业年生产能力偏小，只有几百吨，大的只有1000多吨，全国生产能力加起来也不及美国ADM一家公司的生产能务。产品除供应国内市场外，还出口国外。
自20世纪80年代末起，四环素市场行情发生变化，需求不断减少，出口价格大幅下降。国内国际两个市场均受阻，使我国大多数四环素生产厂陷入困境。20世纪90年代中，全国大部分四环素生产企业被迫停产，全国仅剩10余家规模较大，生产水平较高，管理较好的企业仍在生产。
目前我国有四环素（盐酸四环素）原料药生产批文的企业40余家，其中已通过原料药GMP认证的企业11家，分别为：宁夏制药厂、华北制药、化药天星公司、四川制药公司、河南天方药业、宁夏启元药业、西安利君药业、北京赛而生物药业、开封制药公司、邯郸市冀南制药、内江山山制药公司等。规模和产量较大的有宁夏启元药业、华北制药、四川制药、西安利君制药等。华北制药、四川制药、西安利君等为老牌生产企业，有几十年生产历史。
宁夏启元药业是四环素生产后的后起之秀，发展速度很快。经过多年来不断扩产和三次大型的技术改造，宁夏启元药业盐酸四环素年实际生产能力已由1996年的100吨提高到2003年的3000吨。生产规模和产量跃居全国老大，产量和出口量占全国近60%的份额。最近，该企业又在宁夏银川望远经济开发区征地1286亩，开发建设“启元”生物制药园，首期投资5.6亿元。前不久，年产4000吨的盐酸四环素原料药项目建成投产，使之成为世界上最大的盐酸四环素生产企业。
在不断扩大产量的同时，该企业始终坚持科技投入，不断提高技术水平，在国内外其它同类企业纷纷压低四环素产品价格以争得市场时，启元药业则提出“罐罐出精品，月月零库存”的口号，以过硬的产品质量取信用户。在生产环节中，该企业认为决定盐酸四环素质量高低最主要的是发酵工序，这也是最有潜力可挖的环节。为保证罐罐都是最高标准，该公司严把技术关，现在，宁厦启元平均发酵单位已由1996年的2.3万单位提高的3.2万单位。
二、市场状况
四环素属抑菌抗生素，主要是抑制细菌生长。其抗菌活性较高，能破坏细菌聚核糖体形成，干扰蛋白质合成而抑制细菌生长。四环素为抗菌谱最广的抗生素，对其敏感的细菌，在革兰氏阳阳菌中有肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、痤疮丙酸杆菌等。在革兰氏阴性菌中有脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌、布氏杆菌以及部分绿脓杆菌、变形杆菌、产气杆菌等。此外，它对肺炎支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、放线菌、阿米巴原虫、疟原虫等也具有抑制作用。
由于四环素具有较强的抗菌活性，广泛的抗菌谱，自20世纪50年代上市后就受到临床普遍欢迎，逐渐成为市场上抗菌的主流药物。在70-80年代市场应用达到鼎盛时期，应用广，用量大，全球市场规模达十余亿美元。
自20世纪80年代中后期起，四环素市场行情发生重大变化，需求急速减少，产能严重过剩，世界市场的销售呈现负增长，年平均下跌4%。造成四环素市场滑坡的原因主要为：
一是细菌耐药性增加。四环素属抑菌抗生素，不能杀灭细菌，主要是抑制细菌的生长，经过多年的临床应用，细菌对四环素的耐药性不断增加，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等，从而影响其抗菌效果。故人们后来主要用于轻症感染的治疗或用于预防某些感染。
二是副作用较大。经过多年应用，四环素的副作用逐渐被人们认识。常见的有恶心、呕吐、上腹下适、腹胀、腹泻等。特别是四环素可沉积于牙齿和骨质中，导致牙齿黄染，形成“四环素牙”，牙釉质发育不良及龈齿，小儿骨质发育不良等。尤其是“四环素牙”十分不雅，严惩影响美观，使很多人放弃使用四环素。
三是新药大量上市。自20世纪80年代以来，全球及中国的抗菌新药不断涌现。如氟喹诺酮类、头孢类、大环内酯类、口服青霉素类等等。这些新药的抗菌效果好，副作用较小，剂型多样，且上市不久，细菌没有耐药性，因而受到临床欢迎，渐成抗菌药市场的主力军。
四是国外用量减少。在20世纪70年代，国际上畜用抗生素市场上最畅销的几个产品为：四环素、土霉素、金霉素。西方发达国家饲料中均添加这些抗生素，这几个产品也是我国抗生素原料药出口的大宗产品。后来，西方发达国家逐渐减少甚至禁止在动物饮料中添加一些抗生素，以防止畜用抗生素滥用。
20世纪末，我国四环素产量维持在3000-4000吨之间，1998年，全国产量为3172吨，1999年为3788吨。前几年，我国四环素生产和出口仍在低位徘徊。2003年，全国四环素出口量为1706吨，列我国医药原料药出口量排序的第15位，出口金额2059万美元，比上年减少15%。
最近以来，人们发现四环素有不少新用途，除了用于抗菌药外，还可用于其它方面，临床应用在扩大。我国四环素生产和出口形势呈现转机。据有关统计数据显示，2005年1-6月，我国四环素类药品出口量达6096吨，出口金额达6718万美元，出口单价11美元/千克，在我国医药原料药出口额排序中列第5位，仅次于柠檬酸、维生素C、磺胺、维生素E。
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发表于 2008-10-13 11:33:35
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